• Institutionele Correctie: Jacob Hanna is verbonden aan het Weizmann Institute of Science in Rehovot, niet aan de Tel Aviv University, al bestaan er samenwerkingsverbanden met TAU-onderzoekers -> Houd rekening met dit onderscheid bij het citeren van de onderzoeksinstelling
• Honderd Procent Reprogrammeringsefficiëntie: Hanna’s team verhoogde de efficiëntie van huidcellen naar iPSC’s van minder dan 1% naar 100% door het MBD3-eiwit te verwijderen, en verkortte het proces van vier weken naar acht dagen -> Deze doorbraak maakt grootschalige klinische toepassing van stamceltherapie haalbaar
• Naieve Pluripotentie als Sleutel: De lab ontwikkelde methoden om stamcellen in een “naieve” toestand te brengen via remming van WNT-, PKC- en SRC-signaleringspaden, gepubliceerd in Cell Stem Cell in 2021 -> Naieve stamcellen bezitten grotere ontwikkelingsplasticiteit dan conventionele “geprimede” cellen
• Complete Dag-14 Embryomodellen: Het team creëerde de meest complete menselijke embryomodellen ooit uit stamcellen, bereikte Carnegie-stadium 6a zonder gebruik van eicellen, sperma of baarmoeder, gepubliceerd in Nature in september 2023 -> Dit opent een ongekend venster op de “black box” van menselijke ontwikkeling tussen dag 7 en dag 14
• Muis-Embryomodel als Wegbereider: In augustus 2022 publiceerde het team in Cell het eerste synthetische muisembryomodel dat gastrulatie voltooide en organoïde voorlopercellen ontwikkelde tot E8.5 -> Dit bewees dat stamcel-afgeleide embryomodellen functionele organen kunnen genereren
• Ethische Spanning rond 14-Dagenregel: De modellen bereiken precies de internationale limiet van 14 dagen, wat het debat over verlenging van deze grens intensiefert -> Onderzoekers en ethici moeten nieuwe kaders ontwikkelen alvorens de grens te verleggen
• Medische Toepassingen: De technologie kan worden ingezet voor bestudering van vroeg miskraam, placenta-insufficientie, aangeboren afwijkingen en medicijntests tijdens vroege zwangerschap -> Regulerende instanties moeten pathways naar klinische toepassing versnellen
• Nakasone Award 2025: Jacob Hanna ontving de Nakasone Award van het Human Frontier Science Program voor zijn pionierswerk aan synthetische embryomodellen -> Dit bevestigt de internationale erkenning van het belang van dit onderzoek
• ISSCR-Positie: De International Society for Stem Cell Research ondersteunt het onderzoek maar adviseert tegen de term “synthetisch embryo” en pleit voor strikte naleving van richtlijnen -> Onderzoekers moeten de ISSCR-richtlijnen volgen om maatschappelijk vertrouwen te behouden
• Internationale Competitie: Minstens vier andere labs, waaronder dat van Magdalena Zernicka-Goetz (Caltech/Cambridge), publiceerden in 2023 vergelijkbare embryomodellen -> Het veld beweegt snel en standaardisatie van protocollen wordt urgent
• MBD3 als Moleculaire Rem: MBD3 wordt in elke cel van het lichaam uitgedrukt, behalve in de eerste drie dagen na conceptie, wat verklaart waarom reprogrammering van nature zo moeilijk is -> Gerichte MBD3-remming is een strategisch aangrijpingspunt voor toekomstige celtherapie

Van Huidcel tot Stamcel: Het Reprogrammeringsmechanisme

De basis van Hanna’s onderzoek ligt in het proces van cellulaire reprogrammering: het terugdraaien van volwassen, gespecialiseerde cellen naar een pluripotente toestand waarin ze elk celtype kunnen vormen. In 2006 toonde Shinya Yamanaka aan dat het inbrengen van vier transcriptiefactoren (Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc) in fibroblasta – huidcellen – deze cellen kan terugbrengen naar een embryonaalachtige toestand. Deze cellen worden induced pluripotent stem cells (iPSC’s) genoemd. Yamanaka ontving hiervoor de Nobelprijs in 2012. Het proces was echter traag en inefficiënt: het duurde vier weken en minder dan 1% van de behandelde cellen werd succesvol omgeprogrammeerd Stem Cell Reprogramming Made Easier | Weizmann USA [17].

Hanna’s team identificeerde MBD3 als de belangrijkste moleculaire rem op dit reprogrammeringsproces. MBD3 wordt in elke cel van het lichaam uitgedrukt, behalve in de eerste drie dagen na conceptie – precies het tijdstip waarop cellen van nature het meest plastisch zijn. Door MBD3 uit de volwassen cellen te verwijderen nadat de vier Yamanaka-factoren waren ingebracht, steeg de efficiëntie van reprogrammering van minder dan 1% naar 100%, en de benodigde tijd daalde van vier weken naar acht dagen. Bovendien verlopen alle cellen nu synchroon door het proces, waardoor onderzoekers voor het eerst stap-voor-stap kunnen volgen wat er gebeurt Stem Cell Reprogramming Made Easier | Weizmann USA [17].

Naieve Pluripotentie: De Sleutel tot Embryomodellen

Conventionele iPSC’s bevinden zich in een “geprimede” pluripotente toestand, die overeenkomt met een later ontwikkelingsstadium. Hanna’s lab ontwikkelde methoden om cellen terug te brengen naar een “naieve” toestand – de meest primitieve pluripotente conditie die meer ontwikkelingspotentieel heeft. In een publicatie in Cell Stem Cell in april 2021 beschreef het team dat synergistische remming van de WNT/bèta-catenine-, PKC- en SRC-signaleringspaden de inductie van naieve pluripotentie consolideert. De studie toonde ook aan dat remming van MEK/ERK kan worden vervangen door remming van NOTCH/RBPj, wat naieve-achtige cellen oplevert met verminderd risico op schadelijke globale DNA-hypomethylatie Principles of signaling pathway modulation for enhancing human naive pluripotency induction – Cell Stem Cell [15]. Deze naieve stamcellen vormden het fundament voor de volgende doorbraak: het kweeken van volledige embryomodellen.

Van Muis naar Mens: De Evolutie van Embryomodellen

Het Muis-Embryomodel (Cell, augustus 2022)

Voordat het team menselijke embryomodellen creëerde, bewezen ze het concept bij muizen. In augustus 2022 publiceerde Hanna’s groep in Cell een studie waarin naieve muizen-embryonale stamcellen (ESC’s) werden gebruikt om synthetische muisembryo’s (sEmbryos) te genereren. De methode omvatte co-aggregatie van niet-getransduceerde ESC’s met naieve ESC’s die tijdelijk Cdx2 of Gata4 tot expressie brachten om respectievelijk trophectoderm en primitief endoderm te induceren. De resulterende sEmbryos voltooiden gastrulatie, doorliepen belangrijke ontwikkelingsmijlpalen en ontwikkelden orgaanvoorlopercellen binnen complexe extra-embryonale compartimenten, vergelijkbaar met E8.5-stadium muisembryo’s Post-gastrulation synthetic embryos generated ex utero from mouse naive ESCs – Cell. Dit was de eerste demonstratie dat synthetische embryomodellen functionele organen konden genereren zonder bevruchting of baarmoeder.

Het Menselijke Embryomodel (Nature, september 2023)

In september 2023 publiceerde het team hun meest baanbrekende werk in Nature: complete menselijke embryomodellen, gekweekt uit naieve embryonale stamcellen in het lab, die ontwikkelingsstadia bereikten tot dag 13-14 na conceptie (Carnegie-stadium 6a). Deze zogenaamde stem-cell-based embryo models (SEM’s) werden gegenereerd zonder gebruik van eicellen, sperma of baarmoeder, en zonder genetische modificatie van de stamcellen. De SEM’s recapituleerden de organisatie van vrijwel alle bekende cellijnen en compartimenten van post-implantatie menselijke embryo’s, waaronder het epiblast, hypoblast, extra-embryonale mesoderm en trofoblastlaag Complete human day 14 post-implantation embryo models from naive ES cells – Nature [3].

Ontwikkelingskenmerk	Bereikt in SEM	Natuurlijk embryo-equivalent
Embryonale schijf en bilaminaire schijf vorming	Ja	Dag 7-10
Epiblast lumenogenese	Ja	Dag 8-10
Gepolariseerde amniogenese	Ja	Dag 9-11
Anterior-posterior symmetriebreking	Ja	Dag 10-12
Primordiale geslachtscelspecificatie	Ja	Dag 12-14
Gepolariseerde dooierzak met visceraal en parietaal endoderm	Ja	Dag 10-14
Extra-embryonaal mesoderm met chorionholte en verbindingssteel	Ja	Dag 12-14
Trofoblastcompartiment met syncytium en lacunae	Ja	Dag 12-14

De modellen bereikten alle bovengenoemde mijlpalen, wat ze tot de meest complete menselijke embryomodellen maakt die ooit uit stamcellen zijn gekweekt Dynamic Models of Complete, Day 14 Human Embryos Grown from Stem Cells – Weizmann USA [1].

De Instelling: Weizmann Institute, Niet Tel Aviv University

Een belangrijke correctie op de query: Jacob Hanna is niet verbonden aan de Tel Aviv University. Hij is professor in de afdeling Moleculaire Genetica aan het Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israël. Zijn lab is aangesloten bij het Helen and Martin Kimmel Institute for Stem Cell Research en het Azrieli Institute for Systems Biology Jacob Hanna Lab – Weizmann Institute [4]. Uit zijn curriculum vitae blijkt wel een samenwerkingsverband met Prof. Gideon Rechavi van het Tel-Hashomer Ziekenhuis, dat verbonden is aan de Tel Aviv University Curriculum Vitae – Jacob H. Hanna [20]. Dit verklaart mogelijk de verwarring in de query. Het Weizmann Institute en de Tel Aviv University zijn beide toonaangevende Israëlische instellingen, maar het baanbrekende embryomodelonderzoek werd uitsluitend uitgevoerd aan het Weizmann Institute.

Ethische Implicaties en de 14-Dagenregel

Het onderzoek van Hanna raakt aan een van de meest gevoelige kruispunten van wetenschap en ethiek. De internationale “14-dagenregel” stelt dat menselijke embryo’s in het lab niet langer dan 14 dagen na bevruchting mogen worden gekweekt. Hanna’s SEM’s bereiken precies deze grens, wat fundamentele vragen oproept over de morele en juridische status van synthetische embryomodellen Human embryo models are getting more realistic – Nature [12].

Morele en Juridische Status van SEM’s

In tegenstelling tot natuurlijke embryo’s ontstaan SEM’s niet uit bevruchting, wat hun juridische status ambigu maakt. Verschillende rechtsgebieden hanteren verschillende definities. In het Verenigd Koninkrijk definieert de wet een embryo als “a live human embryo where fertilisation is complete,” wat SEM’s mogelijk buiten de wettelijke kader plaatst Synthetic human embryos could allow for research beyond the 14-day limit – The Conversation. De ISSCR stelt dat SEM’s momenteel niet dezelfde morele status hebben als natuurlijke embryo’s, maar adviseert wel een categorisering gebaseerd op hun mate van integratie en ontwikkelingspotentieel The ISSCR Statement on New Research with Embryo Models [13].

De Term “Synthetisch Embryo”

De ISSCR adviseert expliciet tegen het gebruik van de term “synthetisch embryo” omdat deze misleidend is. SEM’s zijn niet synthetisch of kunstmatig in de traditionele zin; het zijn zelf-organiserende biologische systemen die de genexpressiepatronen en morfologie van natuurlijke embryo’s nauwkeurig nabootsen. De ISSCR prefereert termen als “stem cell-based embryo model” of “embryo model” The ISSCR Statement on New Research with Embryo Models [13].

Het Debat over Verlenging van de 14-Dagenregel

Sommige wetenschappers en ethici pleiten voor verlenging van de limiet naar 28 dagen, wat cruciale inzichten zou kunnen opleveren over organogenese en neurale ontwikkeling. Anderen waarschuwen dat verlenging zonder brede maatschappelijke consensus het vertrouwen in de wetenschap kan ondermijnen. De technologische mogelijkheid om SEM’s verder te kweken dan 14 dagen is mogelijk al bereikbaar, maar het huidige onderzoek houdt zich vrijwillig aan de bestaande grens Should the 14-day rule for embryo research become the 28-day rule – PMC [10].

Medische Toepassingen: Van Miskraam tot Medicijntesten

Bestudering van Vroege Zwangerschapsverlies

Naar schatting 60% van de spontane miskramen is te wijten aan chromosomale afwijkingen die ontstaan tijdens de vroege embryonale ontwikkeling – precies de periode die Hanna’s modellen nabootsen. SEM’s bieden voor het eerst een experimenteel platform om deze kritieke ontwikkelingsfase systematisch te bestuderen, inclusief de mechanismen van placenta-insufficientie Stem Cell and Synthetic Embryo Models: Advances, Applications – PMC [11].

Aangeboren Afwijkingen en Organogenese

De modellen kunnen inzicht geven in de ontwikkelingsgrondslag van aangeboren afwijkingen van het hart, het zenuwstelsel en andere orgaansystemen. Omdat SEM’s organoïde voorlopercellen genereren, bieden ze een uniek platform om te begrijpen hoe vroege ontwikkelingsstoornissen leiden tot structurele defecten later in de zwangerschap Complete human day 14 post-implantation embryo models from naive ES cells – Nature [3].

Medicijntesten tijdens Vroege Zwangerschap

Een van de meest belovende toepassingen is het testen van geneesmiddelen op embryo’s in de kritieke periode tussen dag 7 en dag 14, wanneer de placenta zich vormt en organen zich beginnen te ontwikkelen. Momenteel is het ethisch en praktisch onmogelijk om medicijnen op natuurlijke embryo’s in deze periode te testen. SEM’s kunnen deze lacune opvullen en bijdragen aan veiligere medicatie tijdens zwangerschap Stem Cell and Synthetic Embryo Models: Advances, Applications – PMC [11].

Infertiliteitsbehandeling na Chemotherapie

Hanna’s onderzoek naar celreprogrammering heeft directe implicaties voor het herstellen van vruchtbaarheid na chemotherapie. Het lab onderzoekt hoe eierstokfunctie kan worden hersteld bij patiënten wiens eicellen zijn beschadigd door kankerbehandeling Curing infertility after chemotherapy: This Israeli-Arab scientist may have the key – ICRF [7].

Internationale Context: Andere Labs Wereldwijd

Het onderzoek van Hanna staat niet op zich. In 2023 publiceerden minstens vier andere onderzoeksgroepen vergelijkbare resultaten, wat een wereldwijde stroomversnelling in het veld markeert.

Onderzoeker	Instelling	Modeltype	Publicatie
Jacob Hanna	Weizmann Institute	Complete SEM, naieve ESC’s, dag 14	Nature, sept 2023
Magdalena Zernicka-Goetz	Cambridge/Caltech	Post-implantatie embryomodel	Nature, juni 2023
Mo Ebrahimkhani	Carnegie Mellon/Pittsburgh	Programmable embryo model	2023
Jose Polo	Monash University	iPSC-gebaseerd 8-cel model	2023

Wat Hanna’s onderscheidt van de andere groepen is dat zijn SEM’s de meest geintegreerde modellen zijn: ze bevatten zowel embryonale als extra-embryonale weefsels, inclusief een functionerend trofoblastcompartiment. Andere modellen missen vaak het extra-embryonale deel of bereiken een vroeger ontwikkelingsstadium Scientists Create Embryo-Like Model – Caltech [24].

Bekroning: De Nakasone Award 2025

In 2025 ontving Jacob Hanna de Nakasone Award van het Human Frontier Science Program (HFSP) voor de ontwikkeling van synthetische muisembryomodellen en menselijke embryomodellen. De prijs erkent zijn pioniersrol in het entire veld van stamcel-gebaseerde embryomodellering. De toekenning benadrukt dat de technologische doorbraak van Hanna als fundamenteel wordt beschouwd voor de toekomst van de ontwikkelingsbiologie 2025 – Jacob (Yaqub) Hanna – HFSP [9].

Synthese

Het onderzoek van Jacob Hanna vertegenwoordigt een paradigmawisseling in de ontwikkelingsbiologie. De keten van huidcellen naar iPSC’s via MBD3-verwijdering, vervolgens naar naieve pluripotente stamcellen via signaleringspadremming, en uiteindelijk naar volledige dag-14 menselijke embryomodellen zonder eicellen of sperma, is een technologische tour de force die fundamentele grenzen verlegt. De vergelijking met andere internationale labs toont dat Hanna’s aanpak onderscheidend is in de compleetheid van de modellen – inclusief zowel embryonale als extra-embryonale compartimenten.

De spanning tussen technologische mogelijkheid en ethisch kader is echter de belangrijkste kwetsbaarheid. De modellen bereiken precies de 14-dagengrens, en de technologie om verder te gaan is mogelijk al beschikbaar. Het debat over verlenging van deze grens is niet alleen een wetenschappelijke kwestie maar ook een maatschappelijke, waarbij het risico bestaat dat wetenschappelijke vooruitgang het maatschappelijk vertrouwen ondermijnt als het debat niet zorgvuldig wordt gevoerd. De medische toepassingen – van miskraamonderzoek tot medicijntesten – zijn aantrekkelijk maar nog verre van klinische realiteit. De weg van fundamenteel laboratoriumonderzoek naar daadwerkelijke patiëntentoepassingen vereist niet alleen technologische vooruitgang maar ook robuuste validatie, standaardisatie en regulering. De Nakasone Award bevestigt de wetenschappelijke erkenning, maar de ultieme maatstaf voor succes zal liggen in de vertaling naar tastbare medische resultaten.

References

1. Dynamic Models of Complete, Day 14 Human Embryos Grown from …. https://www.weizmann-usa.org/news-media/news-releases/structure-matters-dynamic-models-of-complete-day-14-human-embryos-grown-from-stem-cells-in-a-weizmann-lab/
2. Israeli scientists create model of human embryo without eggs or sperm. https://www.reuters.com/science/israeli-scientists-create-model-human-embryo-without-eggs-or-sperm-2023-09-07/
3. Complete human day 14 post-implantation embryo models … – Nature. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06604-5
4. Jacob Hanna Lab – Weizmann Institute of Science. https://www.weizmann.ac.il/molgen/hanna/
5. Israeli scientists create human embryo model without using sperm or …. https://www.youtube.com/watch?v=fLJfLl7dSZ0
6. Biologists create detailed lab replicas of early human …. https://www.science.org/content/article/biologists-use-human-stem-cells-create-embryo-replicas
7. Curing infertility after chemotherapy: This Israeli-Arab …. https://www.icrfonline.org/news/curing-infertility-after-chemotherapy-this-israeli-arab-scientist-may-have-the-key/
8. Cellular Reprogramming and Pluripotency Featuring Dr. …. https://www.stemcell.com/cellular-reprogramming-pluripotency-jacob-hanna.html
9. 2025 – Jacob (Yaqub) Hanna. https://www.hfsp.org/hfsp-nakasone-award/2025-jacob-yaqub-hanna
10. Should the 14‐day rule for embryo research become the 28 … – PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6127884/
11. Stem Cell and Synthetic Embryo Models: Advances, Applications …. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12356733/
12. Human embryo models are getting more realistic — raising ethical …. https://www.nature.com/articles/d41586-024-02915-3
13. The ISSCR Statement on New Research with Embryo Models. https://www.isscr.org/isscr-news/isscr-statement-on-new-research-with-embryo-models
14. Synthetic human embryos could allow for research beyond the 14 …. https://theconversation.com/synthetic-human-embryos-could-allow-for-research-beyond-the-14-day-limit-but-this-raises-ethical-questions-207958
15. Principles of signaling pathway modulation for enhancing …. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33915080/
16. Embryonic Stem Cells 2.0. https://www.nature.com/articles/stemcells.2008.67
17. Stem Cell Reprogramming Made Easier | Weizmann USA. https://www.weizmann-usa.org/news-media/news-releases/stem-cell-reprogramming-made-easier/
18. Pluripotency and Cellular Reprogramming. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741001144X
19. ‏Jacob Hanna‏ – ‏Professor at Weizmann Institute of Science …. https://il.linkedin.com/in/jacob-hanna-2632b9b9
20. Curriculum Vitae – Jacob H. Hanna. https://www.weizmann.ac.il/molgen/hanna/sites/molgen.hanna/files/HANNAJacobCV-full-11_2022-for-website.pdf
21. Human Embryo Models Grown from Stem Cells – Life Sciences. https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/human-embryo-models-grown-stem-cells
22. Curriculum Vitae. https://www.weizmann.ac.il/molgen/hanna/sites/molgen.hanna/files/HANNAJacobCVLOP%20022026%20for%20website.pdf
23. HFSP Nakasone Award 2025 Lecture – Jacob Hanna on … – YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=6y8D5YcBllY
24. Scientists Create Embryo-Like Model that Mimics Post-Implantation …. https://www.caltech.edu/about/news/scientists-create-embryo-like-model-that-mimics-post-implantation-stage-of-human-development
25. Topical Section: Embryonic models (2023) for Current Opinion …. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11556421/
26. Human 8-cell embryo-like cells from pluripotent stem cells. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959437X23000461
27. Topical section: embryonic models (2023) for Current Opinion in …. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959437X23001144
28. Mo Ebrahimkhani – Associate Prof. (with tenure)| Lab head – LinkedIn. http://linkedin.com/in/mo-ebrahimkhani-259a9b44
29. Synthetic human embryos created in groundbreaking …. https://www.theguardian.com/science/2023/jun/14/synthetic-human-embryos-created-in-groundbreaking-advance
30. Human stem cell-based embryo models: innovation, ethics, and policy. https://academic.oup.com/humrep/advance-article/doi/10.1093/humrep/deag035/8539819
31. Unlocking the potential of stem-cell-derived ‘synthetic’ …. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167779925000782
32. 7 Key Insights into Stem Cells and Embryos: Synthetic …. https://int.livhospital.com/7-key-insights-into-stem-cells-and-embryos-synthetic-human-embryo-research-explained/